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胆道がん

胆道がんは遺伝子治療の対象となるのか、やさしく解説します。

胆道がん患者は遺伝子治療を受けられるのか?

胆道がんの患者さんも遺伝子治療を受けることは可能です。

がん遺伝子治療はがん抑制遺伝子を体内に投与することで、がん細胞に遺伝子レベルで作用して細胞死(アポトーシス)を促します。がん抑制遺伝子はもともと人間が持っているので目立った副作用がなく、何より治療の特性上、非常に幅広いがんへの適応を実現しているのです。

他の治療法と効果がバッティングすることもないので、手術や放射線療法、化学療法といった従来のがん治療法と併用することも可能です。お互いの治療効果を高めることも期待できます。もちろん、他の治療法に適応がない状態の胆道がんであっても遺伝子治療は受けられます。

治療対象の除外基準

遺伝子治療が受けられる病院はどこ?

当サイトを運営している「遺伝子治療研究会」は、全国100カ所以上のクリニックを連携しています。

その中でも胆道がんに対する遺伝子治療を受けられるクリニックを複数紹介していますので、治療を検討している人は是非とも参考にしてみてください。

遺伝子治療を提供しているクリニックはこちら

そもそも胆道がんとは

胆道がんは、肝臓で産生された胆汁を消化管に運ぶ胆道に発生する悪性腫瘍の総称です。大きく3つに分けられ、胆汁が通る管状の組織に発生する胆管がん、胆汁を溜める袋状の組織に発生する胆のうがん、十二指腸につながっている部分に発生する乳頭部がんがあります。

胆道がんは加齢とともに発症率が上昇し、同時に致死率も高くなります。難治性のがんとされているのは、周辺に重要な臓器や血管・リンパ節が密集しているためがんが広範囲に及びやすいからです。

胆道がんの原因

胆道がんの明確な原因はまだ明らかになっていません。しかし、胆道の長期的な炎症が発症リスクの1つだと考えられています。

胆道の先天的な形成異常などで膵液や胆汁が逆流してしまうと、炎症を起こして胆石や膵炎などの原因になりますが、胆道がんの発症リスクも高まるとされます。また、胆管がんの場合は多くが結石のある部位に発生していることから、その関連性も指摘されています。

胆道がんの症状

胆道がんは初期のうちは自覚症状がほとんどないため、早期発見は困難です。人間ドックなどの健康診断で早期に見つかることもありますが、がんが進行して症状が出始めてから見つかることも多いでしょう。

その症状は腹痛や嘔吐、体重減少などさまざまですが、胆道がんの特徴的な症状に黄疸があります。これはがんが大きくなって胆道をふさいでしまい、胆汁が血液中にあふれ出ることで起きる症状です。さらに悪化すると白色便や濃い茶色の尿(黄疸尿)、皮膚の痒みなどが出てきますが、そうなるとがんがかなり進行している可能性が考えられます。

胆道がんのステージ(病期)分類

胆道がんは、その広がり方や転移の有無などによってⅠ期からⅣ期までのステージに分類されます。大きく分けて初期の状態であればⅠ期、離れた臓器やリンパ節に転移していればⅣ期となります。

胆道がんに限らず、このステージは治療方針や予後の見通しを立てるための重要な指標です。胆道がんの根治は手術ができるかどうかにかかっています。したがって、それを判断する上うえでもステージ分類が非常に大切なのです。

胆道がんの治療方法

多くのがんと同じく、胆道がんの治療にも手術療法、放射線療法、化学療法といった標準治療が実施されます。その中から、前述のステージや全身状態などを考慮して適切な治療法が選択されることになります。

手術療法

胆道がんの場合は、手術でがんを取り除くことが治療の基本となります。

手術の方法はがんの部位によって異なりますが、胆管と一緒に膵臓や十二指腸、肝臓を切除するなど大がかりな手術になる場合が多くあります。周囲の重要な血管にがんが広がっている場合は、がんを切除した後で血管を再建する必要が出てきます。

肝臓や肺、骨などに転移していたり、腹膜にがんが広がっていたり、離れたリンパ節に転移している場合は手術を行なっても治療効果が期待できなくなります。

肝内胆管がんの場合

肝内胆管がんは肝臓の中の胆管細胞に発生したがんなので、手術においては肝臓がん(肝細胞がん)と同様に取り扱われることが多くあります。

がんが肝臓の右葉、左葉いずれかだけにある場合は、がんを含む周辺組織またはがんがある側の肝葉すべてを切除します。がんが左右の肝葉にわたって広がっている場合は、さらに大きく肝臓を切除する拡大肝葉切除を行ないます。

太い血管が肝臓に入り込んでいく肝門部の近くにがんがある場合は、肝臓外の胆管や胆のうを切除すると同時に、周辺のリンパ節郭清を行なうこともあります。

肝門部領域胆管がんの場合

がんをすべて取りきるため、胆管のほか肝臓や胆のう、周辺臓器の一部やリンパ節も切除するのが一般的です。肝門部は胆管や門脈、肝動脈が分岐している領域で、構造が複雑なため難易度の高い手術になります。

がんを切除した後は、残した胆管と小腸の一部をつなぎ合わせるなど、できる限り臓器の機能を取り戻すための再建手術を行ないます。

遠位胆管がんの場合

胆のう管と合流した先の胆管を遠位胆管といいますが、膵臓を通っているので、そこにがんができると膵臓に広がる場合があります。そのため、手術は胆管と胆のう、膵臓の十二指腸に接している部分、周辺の胃や腸の一部なども切除するのが一般的です。併せて周辺のリンパ節郭清も行ないます。

がんを切除した後は、残した胆管や膵臓、胃を小腸の一部とつなぎ合わせ、食べ物や消化液が腸に流れていくように再建手術を行ないます。

胆のうがんの場合

がんが胆のうの内部にとどまっていれば、手術で胆のうをすべて摘出します。がんが胆のうの周辺組織に広がっていれば、その範囲に応じて肝臓や胆管、膵臓、大腸、十二指腸、リンパ節などを併せて切除します。

十二指腸乳頭部がんの場合

胆管と膵管が十二指腸につながる部分にがんができた場合は、手術で十二指腸や膵頭部、肝外胆管、胆のう、周辺のリンパ節を切除します。胃や小腸を切除する場合もあります。

がんを切除した後は、残った胆管と小腸、膵臓と小腸、胃などをつなぎ合わせる再建手術を行ないます。

手術により起こりうるリスク・合併症

胆道がんの手術の主なリスク・合併症には肝不全や胆汁漏・膵液漏、胸水・腹水、胆管炎などがあります。重篤な合併症は手術後1週間以内に起こることが多いため、慎重な経過観察を要します。

肝不全

手術で肝臓を大きく切除すると、肝臓の機能が低下して黄疸や腹水、意識障害などの症状をきたすことがあります。

胆汁漏・膵液漏

がんを切除した後に胆道や膵臓をつなぎ合わせた部分から、胆汁や膵液が漏れてしまう場合があります。

胆汁漏は自然に回復するケースが多いのですが、腹膜炎の原因になるかもしれません。また、膵液は脂肪やたんぱく質を溶かす作用を持つので、膵液漏は周辺の血管や組織を損傷することがあります。

胸水・腹水

右胸やお腹に水がたまる場合があります。自然に回復することもありますが、水の量が多く呼吸に影響が出る場合は針を刺して水を抜いたり、水を減らす薬剤を投与したりします。

胆管炎

がんを切除した後に胆管と腸をつなぐ再建手術を受けた場合、そこが狭くなったり、腸の動きが悪くなったりすることがあります。そうなると腸液が逆流し、胆管炎の原因になります。

胆管炎は退院してから起こることもあるので、腹痛や発熱、黄疸の出現に注意が必要です。

放射線療法

まず、放射線療法だけで胆道がんを根治することは難しいとされています。

手術を行なってもがんが残って再発の可能性が高い場合に放射線療法が選択されることがあります。また、合併症などによって手術が困難な場合や、痛みや黄疸などの症状を抑えることを目的として放射線療法を行なうこともあります。

放射線治療によって起こりうるリスク・副作用

胆道がんに対する放射線治療の代表的な副作用は、食欲低下や吐き気、倦怠感などです。放射線照射による皮膚症状や胃炎・腸炎などがみられる場合もあります。

また、放射線治療を長く続けることで胆道が狭くなったり、肝臓の機能が低下したりすることがありますが、重症化することは滅多にありません。

薬物療法・化学療法

胆道がんが手術できないくらい進行している場合や、他の臓器への転移がみられる場合には抗がん剤を用いた化学療法を中心に治療を行なうことになります。

また、胆道がんは手術後に再発する可能性が高いため、本来であれば再発予防として化学療法を実施したいところです。しかしながら、再発予防のために使用できる抗がん剤の種類も治療効果もまだ十分ではないのが現状です。

手術不可の場合

胆道がんの薬物療法・化学療法にはゲムシタビンやシスプラチン、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム製剤といった抗がん剤を使用します。より高い効果を目指して、複数の薬剤を組み合わせて使用するのが一般的です。

術後補助療法の場合

胆道がんの手術は、肉眼では見えなくても顕微鏡で見るとがん細胞が残っていたり、完全に切除したように見えても同じ部位に再発してしまったりするケースが多くみられます。そのため、手術後に薬物療法や、放射線治療と併せた化学放射線療法を補助療法として実施することがあります。

ただし、補助療法の効果は現時点で十分に証明できていないため、標準治療とはされていません。

化学療法によって起こりうるリスク・副作用

化学療法の代表的な副作用は、食欲低下や吐き気、倦怠感、脱毛、白血球減少、貧血、血小板減少などです。また、抗がん剤の種類によって特有の副作用がみられます。

副作用の発生頻度は低いとしても、いったん生じると重症化したり回復しにくかったりするケースもあります。気になる症状がある場合は早めに主治医に相談してください。

胆道がんに対する遺伝子治療

基本的にどのようなステージの胆道がんであっても遺伝子治療を受けることは可能です。上記のとおり胆道がんは標準治療が難しい場合がありますが、遺伝子治療はそもそものメカニズムが標準治療と異なるため、問題なく治療を受けられます。

手術や抗がん剤などのように全身状態が良好でなければ治療を受けられない、ということもありません。遺伝子治療は人間が本来持っているがん抑制遺伝子の力を活用する治療法なので、身体に大きな負担をかけることがないからです。

遺伝子治療によって起こりうるリスク・副作用

遺伝子治療は身体に大きな負担をかけることはなく、重篤な副作用も起こりにくいと考えられています。

ただし、遺伝子治療で投与する薬剤を身体が異物だとみなし、発熱や発疹などのアレルギー反応がみられる場合があります。

胆道がん患者の生存率

5年生存率

対象数 生存状況
把握割合
実測
生存率
相対
生存率
胆道がん 4,803 98.1 24.6 29.3
Ⅰ期 1,246 97.8 70.6 84.4
Ⅱ期 963 98.5 21.7 25.7
Ⅲ期 436 97.0 7.9 9.0
Ⅳ期 2,001 98.2 1.2 1.3

※参照元:国立がん研究センター がん登録・統計:がん診療連携拠点病院等院内がん登録生存率集計「2010-2011年5年生存率の主な結果」

実測生存率とは、死因に関わらずすべての死亡を計算に含めた生存率で、がん以外の死因による死亡も含まれています。

一方、相対生存率とは性別や年齢など、同様の条件を持つグループの期待生存率で実測生存率を割り返し、がん以外の死因による影響を補正した生存率です。一般的にがんの生存率を考える場合は、相対生存率を用いたほうがより正確だといえます。

胆道がんは膵臓がんと並び、治療が難しいがんです。他の臓器のがんと比較しても生存率は有意に低く、手術が可能だとされる病期でも5年生存率は20~30%程度にとどまります。手術が不可能な進行がんの場合はさらに低く、データが示す通りⅣ期の5年生存率は1パーセント台となっています。

胆道がん治療の
予後・経過観察

胆道がんの治療後は定期的な通院による検査が必要です。頻度はがんの進行度や受けた治療内容によって変わりますが、問診や血液検査、腫瘍マーカー検査などが主になります。

治療後の問診では、黄疸の有無や食欲について確認するので、予後の症状で不安なことがあればここで担当医に伝えましょう。必要に応じて超音波検査やCT検査などの画像診断などを行なう場合もあります。

予後何より大切になるのは、規則正しい生活を送ることです。体調管理や回復のために過度の飲酒や喫煙は避けて、バランスの良い食事とり、日常的に適度な運動することを心がけましょう。

食生活について

できるだけ消化の良い食べ物を、バランスよく摂取することが食生活の基本です。胆道がんの治療後は食べ物の消化や栄養の吸収に時間がかかります。1回の食事の量を少なめにして、食事の回数を増やすように心がけてください。

基本的に脂肪分の多い食事を避けるべきですが、とくに動物性脂肪を控え、摂るのであれば植物性脂肪にしましょう。また大豆製品や魚など、良質なたんぱく質を摂ることも重要です。

嗜好品の類で言えば、香辛料やコーヒー、紅茶は控えるべきとされています。飲酒は個々で異なるため、主治医に確認してください。

胆道がん治療後の食生活における一般的な注意点を述べましたが、胆道がんの治療内容や症状によってもポイントは異なります。食欲がなかったり、下痢などの症状があったりする場合は主治医に相談してください。自分に合ったメニューや調理法を知りたい場合は管理栄養士を紹介してもらうのがおすすめです。

胆道がんの転移・再発

がんがリンパ節や他の臓器に移って広がっていくことを転移、治療によって見えなくなったがんが再び大きくなることを再発といいます。

胆道は粘膜が薄く、腹部の主要な臓器に隣接しているので、胆道がんは他のがんに比べて転移しやすいと考えられています。手術が可能なステージでも5年生存率は他のがんよりも低く、たとえ手術を行なっても短期間のうちに再発しやすいことがわかります。

胆道がんに関する研究

治癒切除不能な胆道がんに対する治療薬の承認

注目のポイント

胆管がんは肝臓内の胆管に限局的に発生する珍しいがんです。初期には自覚症状もないため、見つかったときにはすでに進行していることが多く、5年生存率も20%程度。治療が難しく予後不良のがんと言われています。

手術の適応ではない段階になってしまった場合の治療は化学療法になりますが、近年胆道がんでもゲノム異常の解明が進み、中でもFGFRを標的とする分子標的薬の開発が活発になっています。その中で、治癒切除不能な胆道がんの治療薬としてFGFR阻害薬の「ペマジール(一般名:ペミガチニブ)」が日本で製造販売承認を取得しました。約14%にFGFR2融合遺伝子があることがわかっている肝内胆管がんなどをはじめ、治療の選択肢は広がり、希少疾患を抱える患者のニーズに応える形になったと言えます。

胆管がんの前段階である胆管内乳頭状腫瘍(IPNB)発生のメカニズムの解明

注目のポイント

岐阜大大学院医学研究科の富田弘之准教授らの研究グループが、胆管がんの前段階である胆管内乳頭状腫瘍(IPNB)の発生メカニズムを解明し、臨床治療への応用の可能性を見出しました。

研究に至るまでの流れ

2000年代初頭から、胆管の内壁にできる突起状の腫瘍である胆管内乳頭状腫瘍(IPNB)が、胆管がんの前段階にある腫瘍であるとされていました。しかしその詳しい発生機序はわかっていませんでした。

富田准教授らは、胎児期の細胞の伸長や分化・生後の傷の再生に関係する特殊なたんぱく質である「FGF10」に着目し、IPNB発生のメカニズム解明へ向けて研究を始めました。

研究の成果

マウスに抗菌薬として知られるドキシサイクリンを投与しFGF10の過剰な分泌を促しました。すると胆管内の組織が活性化し、胆管がんの前段階にある腫瘍であるIPNBが動物モデルに発生しました。この発生した腫瘍は人体にできるIPNBと同じ病理組織であることが確認され、その後、この腫瘍はがん化しました。

人間の同腫瘍の症例でもFGF10が分泌され、胆管内の組織が活性化する様子が確認されていることから、FGF10の分泌の増減によって腫瘍の発生を抑えることができることが判明しました。またFGF10分泌を抑制することで腫瘍の拡大や縮小のコントロールが可能だという事も確認できました。

本研究がもたらすもの

FGF10の分泌を増減させることで腫瘍の発生をコントロールできることが、富田准教授らによる研究によってわかりました。このことによって未解明なことが多いがんの仕組みの一つが解明され、新たな治療法が提案されました。

参考元:オンコロ「FGFR阻害薬ペマジール、化学療法後に増悪したFGFR2融合遺伝子陽性の治癒切除不能な胆道がんに対する承認を取得」
https://oncolo.jp/news/210325hy02

参考元:岐阜新聞WEB「 胆管がんの前段階、メカニズム解明 岐阜大「腫瘍の発生、抑制」動物で成功」
https://www.gifu-np.co.jp/news/20210302/20210302-49148.html

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